| 日時： | 令和元年8月6日（火）午後5時00分〜6時30分 |
| 場所： | 加齢研実験研究棟7階 セミナー室 1 |
| 演題： | tRNA修飾異常と2型糖尿病 –基礎研究から臨床研究– |
| 講師： | 富澤 一仁 |
| 所属： | 熊本大学 大学院生命科学研究部 分子生理学講座 |
| 担当： | 本橋 ほづみ（所属 遺伝子発現制御分野・内線8550） |
| 要旨： | すべての生物において、正確かつ効率的なタンパク翻訳は最も基本的な生命現象の一つであり、生物が生きていくために必須である。翻訳の基本的な分子機構、すなわちリボソーム上でtRNAが伝令RNA（mRNA）のコドンヌクレオチドと結合して遺伝情報を読み取り、mRNAの遺伝情報どおりのアミノ酸を転移しペプチド鎖を繋げていく一連の分子機構が、生命科学のセントラルドグマとして普遍的に受け入れられている。tRNAの注目すべき特徴の一つとして、tRNAを構成する塩基が多彩な転写後修飾を受けていることが挙げられる。100種類以上の修飾が原核生物および真核生物のtRNAの塩基に存在し、tRNAにおける塩基の編集は進化的に最もよく保存されている細胞機能である。 従来ヒトにおけるtRNA修飾研究が遅れていたために、tRNA修飾と疾患との関連性は長い間不明であった。CDKAL1は、最も再現性の高い2型糖尿病関連遺伝子の一つである。従来CDKAL1の生理機能は不明であったが、我々はリジンに対応するtRNAのアンチコドン近傍の37位のアデノシンをチオメチル化する酵素であることを突き止めた。CDKAL1が欠損すると、リジン翻訳時に誤翻訳が生じ、その結果インスリンのプロセシング異常が起こり、インスリン分泌が減少する。そこに過食などの環境因子が加わると2型糖尿病を発症することを明らかにした。また、CDKAL1欠損によるリジン翻訳時の誤翻訳を抑制する薬剤スクリーニング系を開発し、薬剤スクリーニングにより誤翻訳を抑制する薬剤の同定とそのメカニズムを明らかにした。そして同薬剤について臨床研究を実施し、その効果を明らかにした。さらにごく最近、糖尿病神経障害の発症に関してもCDKAL1の機能異常が関与していることを明らかにした。 本セミナーでは、tRNA修飾異常による疾患発症機構として2型糖尿病に焦点を絞り概説したい。 |
