可逆性小児急性肝不全の発症機序の解明 〜治療薬開発に向けた道筋〜（モドミクス医学分野：魏教授）
【発表のポイント】
⚫ 可逆性小児急性肝不全の原因の一つはミトコンドリア酵素の MTU1 遺伝子の変異ですが、疾患発症の仕組みは不明でした。
⚫ MTU1 遺伝子の疾患関連変異の作用を検討し、変異がミトコンドリア tRNA 硫黄修飾（注１）の低下を引き起こすことで発症に寄与することを明らかにしました。また、MTU1 変異の種類によって硫黄修飾障害率が異なり、病態の重篤度に大きく影響することが分かりました。
⚫ MTU1 タンパク質を分解してしまう CLPP（注２）遺伝子の発現を抑制することで、ミトコンドリア tRNA 硫黄修飾の回復に成功しました。
【概要】
可逆性小児急性肝不全は、重度の肝機能低下を主症状とする希少小児疾患であり、出生後まもなく発症し死に至るケースも報告されています。可逆性小児肝不全の原因として MTU1 遺伝子の変異が知られています。一方、患者で報告されている MTU1 遺伝子の変異は非常に多様であり、それぞれの変異が疾患の発症に与える影響は不明でした。
東北大学加齢医学研究所の魏范研教授、Raja Norazireen Raja Ahmad 研究員らは、熊本大学大学院生命科学研究部富澤一仁教授、筑波大学計算科学研究センター重田育照教授らとの共同研究により、可逆性小児肝不全患者で報告されている 17 種類の MTU1 遺伝子変異の作用を明らかにしました。これらの変異は MTU1 の酵素活性とタンパク量の低下を引き起こすことで、MTU1 によるミトコンドリア tRNA 硫黄修飾を大きく障害し、ミトコンドリアでのタンパク質翻訳とエネルギー代謝の低下原因となることがわかりました。
また、MTU1 タンパク量低下の原因は、CLPP による分解であることを突き止めました。さらに、CLPP の機能抑制が MTU1 タンパク量の増加を介して、ミトコンドリア tRNA 硫黄修飾の回復に成功し、MTU1 の分解抑制が可逆性小児肝不全の治療につながる可能性が示されました。
本研究結果は2023年12月19日付の欧科学誌 Nucleic Acids Research に掲載されました。
図 MTU1 病原性変異によるミトコンドリア機能障害と疾患発症の分子機構
【用語説明】
注1． tRNA：
80 塩基前後の長さを有する小分子 RNA であり、末端にアミノ酸を結合している。tRNA は mRNA と結合し遺伝子暗号を解読することで、mRNA の設計図通りにタンパク質が合成される。
注2． CLPP：
Endopeptidase Clp の略であり、ミトコンドリアの内腔に局在するエンドペプチダーゼである。ミトコンドリア内腔において様々なタンパク質を分解し、タンパク質の恒常性維持に必要である。
【問い合わせ先】
＜研究に関すること＞
東北大学加齢医学研究所 モドミクス医学分野 教授 魏范研
TEL：022-717-8562
E-mail：fanyan.wei.d3*tohoku.ac.jp
（*を@に置き換えてください）
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東北大学加齢医学研究所 広報情報室
TEL：022-717-8443
E-mail : ida-pr-office*grp.tohoku.ac.jp
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